Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL)
“ Blockade of the pro-fibrotic reaction mediated by the miR-143/-145 cluster enhances the responses to targeted therapy in melanoma”
Diazzi, S., A. Baeri, J. Fassy, M. Lecacheur, O. Marin-Bejar, C. A. Girard, L. Lefevre, C. Lacoux, M. Irondelle, C. Mounier, M. Truchi, M. Couralet, M. Ohanna, A. Carminati, I. Berestjuk, F. Larbret, D. Gilot, G. Vassaux, J. C. Marine, M. Deckert, B. Mari and S. Tartare-Deckert EMBO Mol Med 14(3): e15295. DOI:10.15252/emmm.202115295
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35156321/
Cv
Serena Diazzi, 30 ans, est docteure en Biologie Moléculaire et Cellulaire à l'Université Côte d'Azur. Après une licence en biologie, elle s'est inscrite au programme de master porté conjointement par l'Università Degli Studi di Milano-Bicocca et l'Université Paris Diderot pour se spécialiser à la fois en biologie moléculaire et en génétique. Pendant le stage de master à l'Institut Jacques Monod à Paris, elle a étudié le rôle du gène Nodal dans la progression du mélanome. Fascinée par la plasticité de ce cancer, elle a postulé avec succès au programme international très compétitif de doctorat Labex Signalife sur un projet de thèse impliquant les équipes "Microenvironnement, Signalisation et Cancer" dirigée par Sophie Tartare-Deckert au C3M (Nice, France) et "Génome non codant et pathologies pulmonaires" dirigée par Bernard Mari à l'IPMC (Valbonne, France). Son projet de doctorat, issu de l'expertise conjointe des deux équipes, portait sur l'étude des microARN dans les réseaux de signalisation post-transcriptionnels régulant l'état de cellules résistantes dédifférenciées acquises par les cellules de mélanome en réponse aux thérapies ciblant la voie de signalisation MAPK. Après avoir soutenu sa thèse de doctorat en mars 2021, elle a rejoint l'équipe "Adhésion et signalisation dans le mélanome métastatique" dirigée par Julien Ablain au CRCL de Lyon en tant que chercheur postdoctoral afin de compléter sa formation et se spécialiser dans le domaine de la résistance aux traitements médiée par le microenvironnement.
Contact
Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL) - 28 rue Laennec, 69008 Lyon
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Twitter: @SerenaDiazzi
Résumé de l'article
Lineage dedifferentiation toward a mesenchymal-like state displaying myofibroblast and fibrotic features is a common mechanism of adaptive and acquired resistance to targeted therapy in melanoma. Here, we show that the anti-fibrotic drug nintedanib is active to normalize the fibrous ECM network, enhance the efficacy of MAPK-targeted therapy, and delay tumor relapse in a preclinical model of melanoma. Acquisition of this resistant phenotype and its reversion by nintedanib pointed to miR-143/-145 pro-fibrotic cluster as a driver of this mesenchymal-like phenotype. Upregulation of the miR-143/-145 cluster under BRAFi/MAPKi therapy was observed in melanoma cells in vitro and in vivo and was associated with an invasive/undifferentiated profile. The 2 mature miRNAs generated from this cluster, miR-143-3p and miR-145-5p, collaborated to mediate transition toward a drug-resistant undifferentiated mesenchymal-like state by targeting Fascin actin-bundling protein 1 (FSCN1), modulating the dynamic crosstalk between the actin cytoskeleton and the ECM through the regulation of focal adhesion dynamics and mechanotransduction pathways. Our study brings insights into a novel miRNA-mediated regulatory network that contributes to non-genetic adaptive drug resistance and provides proof of principle that preventing MAPKi-induced pro-fibrotic stromal response is a viable therapeutic opportunity for patients on targeted therapy.
