IGBMC, Université de Strasbourg “mRNA reading frame maintenance during eukaryotic ribosome translocation ”
Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06780-4 Nemanja Milicevic, Lasse Jenner, Alexander Myasnikov, Marat Yusupov & Gulnara Yusupova. mRNA reading frame maintenance during eukaryotic ribosome translocation.
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Suite à ses études à la Faculté des sciences de la vie et à la Faculté de chimie de l’Université de Strasbourg, Nemanja Milicevic (29 ans) a rejoint l’équipe de Gulnara Yusupova et de Marat Yusupov à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire où il a effectué son doctorat. Il a travaillé notamment sur les mécanismes moléculaires et structuraux de la translocation du ribosome eucaryote en employant des méthodes de biochimie et de cryo-microscopie électronique. Ses travaux ont permis de résoudre pour la première fois et à haute résolution dix intermédiaires du ribosome eucaryote en complexe avec l’ARN messager et les ARNs de transfert, parmi lesquels sept ont également été co-résolus avec le facteur d’élongation 2 (eEF2). Cette étude a mis en lumière la séquence d’événements moléculaires tout au long du processus de la translocation. Ces structures de très haute résolution ont permis de décrypter le rôle des éléments de l’ARN et de eEF2 présents uniquement chez les eucaryotes et qui assurent le maintien de la fidélité de la synthèse protéique au sein de ce règne. À partir de février 2024, Nemanja intégrera en tant que postdoctorant l’équipe de Timm Maier au sein du Biozentrum de l’Université de Bâle.
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Résumé de l'article
One of the most critical steps of protein synthesis is coupled translocation of messenger RNA (mRNA) and transfer RNAs (tRNAs) required to advance the mRNA reading frame by one codon. In eukaryotes, translocation is accelerated and its fidelity is maintained by elongation factor 2 (eEF2). Given that only a few snapshots of eukaryotic ribosome translocation had been reported previously, we solved ten high-resolution cryogenic-electron microscopy (cryo-EM) structures, up to 1.97 Å, of the elongating eukaryotic ribosome bound to the full translocation module consisting of mRNA, peptidyl-tRNA and deacylated tRNA, seven of which also contained ribosome-bound, naturally modified eEF2. The study recapitulates mRNA–tRNA2-growing peptide module progression through the ribosome, from the earliest states of eEF2 translocase accommodation until the very late stages of the process, and shows an intricate network of interactions preventing the slippage of the translational reading frame. We demonstrate how the accuracy of eukaryotic translocation relies on eukaryote-specific elements of the 80S ribosome, eEF2 and tRNAs. Our findings shed light on the mechanism of translation arrest by the anti-fungal eEF2-binding inhibitor, sordarin. We also propose that the sterically constrained environment imposed by diphthamide, a conserved eukaryotic posttranslational modification in eEF2, not only stabilizes correct Watson–Crick codon–anticodon interactions but may also uncover erroneous peptidyl-tRNA, and therefore contribute to higher accuracy of protein synthesis in eukaryotes.
