Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire


Kathryn Jacobs - MARS 2020

Equipe SOAP, CRCINA, Institut de Recherche en Santé, Université de Nantes-Angers, CNRS, INSERM, NANTES
Paracaspase MALT1 regulates glioma cell survival by controlling endo-lysosome homeostasis EMBO J. 39, e102030 https://doi.org/10.15252/embj.2019102030 Jacobs, K.A., André-Grégoire, G., Maghe, C., Thys, A., Li, Y., Harford-Wright, E., Trillet, K., Douanne, T., Alves Nicolau, C., Frénel, J.-S., et al. (2020).

 

CV Français

Après avoir obtenu une Licence de Biochimie à l’Université de Washington à Saint Louis (Missouri, USA) puis un Master de Biologie Moléculaire de l'Université Pierre et Marie Curie (UMPC, Paris, France), Kathryn Jacobs,(27 ans) est actuellement doctorante dans l’équipe « Signalisation en Oncogenèse, Angiogenèse, et Perméabilité » du Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie de Nantes-Angers (CRCINA) sous la direction du Dr. Julie Gavard. Ses travaux de thèse portent sur l’étude des facteurs nononcogéniques qui participent au développement d’une population de cellules souches présentes dans les glioblastomes. Ces tumeurs se caractérisent souvent par une activation aberrante de la signalisation menant au facteur de transcription NF-KappaB. L’équipe a observé que parmi les acteurs de cette voie, l’expression d’un taux élevé de la paracaspase MALT1 était corrélée à une aggravation du pronostic des patients. Les travaux publiés dans EMBO Journal en janvier 2020 montrent que cette protéase est essentielle pour le maintien de la survie des cellules souches deglioblastome. Son inhibition active les voies de l’autophagie dans ces cellules ; ce qui en fait une cible pertinente pour le développement de traitements cliniques. Cet article a fait l’objet de l’illustration decouverture du numéro de janvier 2020 de EMBO Journal.

CV Anglais

Kathryn Jacobs, 27 years old, received her bachelor’s degree in Biochemistry from Washington University in Saint Louis, in Saint Louis, Missouri, USA. She then obtained a Masters degree in molecular biology from Pierre and Marie Curie University (UPMC) in Paris France. Currently, she is a PhD student in the Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis, and Permeability (SOAP) Laboratory at the Centre de Recherche en Cancerologie, Immunologie Nantes Angers (CRCINA), under the direction of Dr. Julie Gavard. Her work focuses on analyzing the role of Non- oncogene addiction in the maintenance of Glioblastoma stem like cells (GSCs), in order to identify potential therapeutic targets. Through analysis of The Cancer Genome Atlas for NF-kB pathway expression in Glioblastoma (GBM), we unveiled that the paracaspase MALT1 is correlated with poor prognosis in GBM. Moreover, knockdown or pharmacological blockade of this protease was lethal in GSCs. Notably, MALT1 inhibition increases the endo-lysosomal compartment and reduces mTOR activation. This work lead to the publication “Paracaspase MALT1 regulates glioma cell survival by controlling endo-lysosome homeostasis. » as the cover article in the EMBO Journal in January 2020.

Contact

Equipe SOAP, CRCINA, Institut de Recherche en Santé de l’Université de Nantes-Angers, CNRS, INSERM,

8 quai Moncousu, BP70721, 44007 Nantes

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Résumé de l'article

Glioblastoma is one of the most lethal forms of adult cancer with a median survival of around 15 months. A potential treatment strategy involves targeting glioblastoma stemlike cells (GSC), which constitute a cell autonomous reservoir of aberrant cells able to initiate, maintain, and repopulate the tumor mass. Here, we report that the expression of the paracaspase mucosaassociated lymphoid tissue l (MALT1), a protease previously linked to antigen receptormediated NFκB activation and Bcell lymphoma survival, inversely correlates with patient probability of survival. The knockdown of MALT1 largely impaired the expansion of patientderived stemlike cells in vitro, and this could be recapitulated with pharmacological inhibitors, in vitro and in vivo. Blocking MALT1 protease activity increases the endolysosome abundance, impairs autophagic flux, and culminates in lysosomalmediated cell death, concomitantly with mTOR inactivation and dispersion from endolysosomes. These findings place MALT1 as a new druggable target involved in glioblastoma and unveil ways to modulate the homeostasis of endolysosomes.