Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Suisse Bicc1 Polymerization Regulates the Localization and Silencing of Bound mRNA Mol Cell Biol. 2015 Oct 1;35(19):3339-53.
Rothé B, Leal-Esteban L, Bernet F, Urfer S, Doerr N, Weimbs T, Iwaszkiewicz J, Constam DB.
Cv
Agé de 31 ans, j’ai effectué mes études à l’Université de Lorraine dans le domaine de la biochimie et de la biologie moléculaire. Passionné par les multiples rôles joués par l’ARN dans les processus biologiques, j’ai intégré le laboratoire du Docteur Christiane Branlant, pour effectuer une thèse sous la direction du Professeur Bruno Charpentier (Laboratoire IMOPA, Nancy). Au cours de ma thèse, j’ai participé à l’identification et à la caractérisation d’un ensemble de protéines formant une machinerie dédiée à l’assemblage de nombreuses RNP. Mes travaux se sont en particulier focalisés sur l’assemblage des snoRNP à boîtes C/D chez la levure S. cerevisiae. Je poursuis actuellement mon parcours en tant que post-doctorant au sein du laboratoire du Professeur Daniel Constam à l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL, Lausanne, Suisse). Je m’intéresse désormais aux mécanismes de régulation post-transcriptionnelle de l’expression des gènes dans le cadre du développement chez la souris. Mon travail se concentre sur Bicc1, une protéine à multiples domaines KH, qui interagit spécifiquement avec la partie 3’UTR de certains ARNm pour réguler leur traduction. Nous avons notamment mis en évidence que Bicc1 polymérise pour former de larges domaines cytoplasmiques au sein desquels elle concentre les ARNm associés afin de réprimer leur traduction.
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Résumé de l'article
Loss of the RNA-binding protein Bicaudal-C (Bicc1) provokes renal and pancreatic cysts as well as ectopic Wnt/β-catenin signaling during visceral left-right patterning. Renal cysts are linked to defective silencing of Bicc1 target mRNAs, including adenylate cyclase 6 (AC6). RNA binding of Bicc1 is mediated by N-terminal KH domains, whereas a C-terminal sterile alpha motif (SAM) self-polymerizes in vitro and localizes Bicc1 in cytoplasmic foci in vivo. To assess a role for multimerization in silencing, we conducted structure modeling and then mutated the SAM domain residues which in this model were predicted to polymerize Bicc1 in a left-handed helix. We show that a SAM-SAM interface concentrates Bicc1 in cytoplasmic clusters to specifically localize and silence bound mRNA. In addition, defective polymerization decreases Bicc1 stability and thus indirectly attenuates inhibition of Dishevelled 2 in the Wnt/β-catenin pathway. Importantly, aberrant C-terminal extension of the SAM domain in bpk mutant Bicc1 phenocopied these defects. We conclude that polymerization is a novel disease-relevant mechanism both to stabilize Bicc1 and to present associated mRNAs in specific silencing platforms.