Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire


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ARN régulateurs et staphylocoques dorés : Rôle en tant qu’éponges à ARN pour coordonner la virulence et la résistance aux antimicrobiens

Université Rennes 1 - Inserm U1230

L'émergence d'agents pathogènes bactériens résistants à la plupart des antibiotiques est un problème majeur de santé publique dans le monde. Une étude de 2017 indique que 33000 personnes décèdent annuellement des suites d'une bactérie résistante aux antibiotiques dans l'Union européenne, dont 7000 imputables à Staphylococcus aureus. S. aureus est une bactérie commensale de l’Homme qui, dans certaines conditions, peut devenir un agent pathogène redoutable. Pendant la transition entre colonisation et infection, la bactérie doit induire ou réprimer l’expression de nombreux gènes. Pour ce faire, S. aureus exprime plusieurs facteurs de transcription qui contrôlent les principaux processus biologiques. Néanmoins, ces facteurs ne sont pas les seuls impliqués dans la régulation et l’adaptation bactérienne. Les ARN régulateurs sont également des acteurs de la reprogrammation transcriptionnelle et traductionnelle de la bactérie. Ils sont connus pour être impliqués dans divers processus incluant la virulence ou la résistance aux antibiotiques. Récemment, nous avons publié une base de données (SRD : http://srd.genouest.org/) regroupant tous les ARN régulateurs connus chez S. aureus puis identifiés de nouveaux ARN régulateurs (Bronsard et al, 2017). Le projet de thèse s’articulera autour de la caractérisation de deux d’entre eux : Srn_9342 et Srn_5075. Srn_9342 est un ARN régulateur exprimé sous deux formes en fonction de la phase de croissance: une forme courte puis une forme longue. Les données préliminaires acquises sur l’identification de cibles ARN de Srn_9342 suggèrent un rôle d’éponge à autres ARN régulateurs (dont l’ARNIII, connu pour coordonner la transition entre colonisation et infection) lorsqu’il est exprimé sous sa forme courte. Sous sa forme longue, cet ARN régulateur semble réguler des cibles plus conventionnelles telles des ARNm dont certaines impliquées dans l’acquisition du fer, mécanisme important lors d’une bactériémie, ou dans la résistance aux antibiotiques. Dans ce projet de thèse il s’agira de confirmer et caractériser les interactions identifiées afin de prouver que Srn_9342 peut agir comme ARN éponge chez S. aureus. Nous rechercherons également quel est l’acteur protéique ou ribonucléique responsable de la transition entre l’expression de la forme courte à longue de Srn_9342. Finalement, nous explorerons l’effet de la délétion de cet ARN sur la virulence et la résistance aux antibiotiques. L’approche sur l’ARN Srn_5075 est motivée par le fait qu’il s’agit d’un ARN ubiquitaire dont l’expression diminue fortement en condition de stress oxydatif et d’un choc thermique à 42°C, des conditions qui peuvent être rencontrées lors de la phagocytose par les macrophages ou d’un épisode de fièvre aigue. Dans un premier temps, il s’agira d’identifier les cibles directes de cet ARN par des techniques d’affinité couplée au séquençage haut-débit (MAPS) et de ligation de l’ARN à sa cible in-vivo (GRIL-seq). Ensuite, de même que pour Srn_9342, nous caractériserons les interactions entre Srn_5075 et ses cibles pour finalement évaluer son rôle dans la virulence et la résistance aux antibiotiques. La caractérisation de ces deux nouveaux ARN régulateurs pourrait apporter de nouvelles connaissances dans leurs implications dans le contrôle de la virulence et la résistance aux antibiotiques. Les travaux sur Srn_9342 pourraient conduire à l’émergence d’une nouvelle classe d’ARN régulateurs bi-fonctionnels : éponge à autre ARN régulateurs et régulateur de l’expression de gènes codants, propriétés encore jamais décrites chez S. aureus mais relatées chez quelques bactéries à Gram négatif. Finalement les expériences de virulence que nous souhaitons mener chez la souris pourraient permettre d’envisager d’utiliser certaines souches mutantes pour les ARN régulateurs comme vaccins vivants atténués.

Publiée le
01.03.2019
Chargé de dossier
AUGAGNEUR Yoann
Email du contact
Type de contrat
Thèse
Lieu
Rennes
Rémunération
1870€ brut / mois
A pourvoir pour