Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire


Nour Ayoub - Article du mois de janvier

Institut Pasteur, Département de Biologie structurale et chimie, UPCité et INSERM UMRS-1124, Paris "Synthesis, evaluation and mechanistic insights of novel IMPDH inhibitors targeting ESKAPEE bacteria." European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 280, 2024, 116920, ISSN 0223-5234 https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116920.
Nour Ayoub, Amit Upadhyay, Arnaud Tête, Nicolas Pietrancosta, Hélène Munier-Lehmann, Timothy P. O'Sullivan

Cv

Je m'appelle Nour AYOUB, j’ai 26 ans et je suis actuellement postdoctorante sous la tutelle du Dr. Anne Houdusse au sein de l’équipe Motilité Structurale de l’Institut Curie. Je travaille sur la caractérisation biochimique et structurale des moteurs de myosine afin d’étudier les mécanismes fondamentaux de production de force et de régulation motrice. Ce projet vise à explorer les interactions moléculaires et les dynamiques structurales de ces moteurs pour mieux comprendre leur fonctionnement dans des processus physiologiques complexes dans le but de développer de nouveaux outils thérapeutiques ciblant ces moteurs pour traiter des maladies humaines. Je suis titulaire d'une licence en Sciences de la Vie et de la Terre – Biochimie de l’Université Saint Joseph de Beyrouth. Après ma licence, j’ai poursuivi un Master en Biologie Moléculaire et Cellulaire, parcours Biochimie et Biologie Moléculaire, à la faculté des sciences de Sorbonne Université. Mon intérêt pour la biochimie et la biologie structurale s’est précisé lors de mon stage de master 2 au sein de l’équipe Biochimie et Plateforme de Criblage de l’Institut Pasteur, sous la direction du Dr. Hélène Munier-Lehmann. J’ai ensuite entrepris une thèse en biochimie dans ce même laboratoire, portant sur l’élucidation des mécanismes de régulation de la voie de biosynthèse de novo des nucléotides puriques chez les bactéries, avec un focus sur l’inosine 5’-monophosphate déshydrogénase (IMPDH) bactérienne, une enzyme clé de cette voie, dans l’objectif de développer de nouveaux inhibiteurs et de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre les infections bactériennes résistantes aux traitements actuels. Depuis, je me suis particulièrement intéressée à la compréhension des mécanismes moléculaires de régulation des protéines et leur exploitation dans des applications thérapeutiques innovantes.

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Résumé de l'article

Antimicrobial resistance poses a significant threat to global health, necessitating the development of novel therapeutic agents with unique mechanisms of action. Inosine 5′- monophosphate dehydrogenase (IMPDH), an essential enzyme in guanine nucleotide biosynthesis, is a promising target for the discovery of new antimicrobial agents. High- throughput screening studies have previously identified several urea-based leads as potential inhibitors, although many of these are characterised by reduced chemical stability. In this work, we describe the design and synthesis of a series of heteroaryl-susbtituted analogues and the evaluation of their inhibitory potency against IMPDHs. Our screening targets ESKAPEE pathogens, including Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus and Escherichia coli. Several analogues with submicromolar inhibitory potency are identified and show no inhibitory potency on human IMPDH nor cytotoxic effects on human cells. Kinetic studies revealed that these molecules act as noncompetitive inhibitors with respect to the substrates and ligand virtual docking simulations provided insights into the binding interactions at the interface of the NAD+ and IMP binding sites on IMPDH.