Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire


Xiaowei CHEN - MAI 2021

Institute of Biomedical Research, Yunnan University, Chenggong District, Kunming, China
« The HIV-1 maturation inhibitor, EP39, interferes with the dynamic helix-coil equilibrium of the CA-SP1 junction of Gag »
European Journal of Medicinal Chemistry 204 (2020) 112634.https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112634 Xiaowei Chen, Pascale Coric, Valery Larue, Serge Turcaud, Xiao Wang,Sylvie Nonin-Lecomte, Serge Bouaziz.

Cv

Xiaowei CHEN, 32 ans, a soutenu sa thèse en octobre 2020 dans le Laboratoire « Cibles Thérapeutiques et Conception du Médicament » (CiTCoM), UMR 8038 (CNRS, Université de Paris, Faculté de Pharmacie). Lors de son doctorat, elle s’est particulièrement intéressée à la maturation de la particule virale HIV-1. Durant l’étape de maturation, le précurseur protéique Gag est clivé par la protéase et permet la production de plusieurs protéines pour la formation de la particule virale. L’étape du dernier clivage à la jonction CA-SP1 est une étape limitante de cette maturation. Elle est la cible d’inhibiteurs  de maturation. Xiaowei CHEN et ses collaborateurs ont utilisé la technologie RMN pour résoudre la structure du domaine SP1 et son interaction avec un de ces inhibiteurs. Cette étude a abouti à la publication de l’article sélectionné montrant la structure hélicoïdale du domaine SP1 dans les conditions physiologiques. Des polymorphismes dans ce domaine sont associés à une baisse de l’effet des inhibiteurs. Leur d’action est de bloquer les changements de conformations locaux, entravant ainsi l’action de la protéase lors de l’étape finale du clivage à la jonction CA-SP1, et bloquant la maturation des particules virales.

Contact

Institute of Biomedical Research, Yunnan University, Chenggong District, Kunming, 650500, Yunnan, China

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Résumé de l'article

During the maturation of HIV-1 particle, the Gag polyprotein is cleaved into several proteins by the HIV-1 protease. These proteins rearrange to form infectious virus particles. In this study, the solution structure and dynamics of a monomeric mutated domain encompassing the C-terminal of capsid, the spacer peptide SP1 and the nucleocapsid from Gag was characterized by Nuclear Magnetic Resonance in the presence of maturation inhibitor EP39, a more hydro-soluble derivative of BVM. We show that the binding of EP39 decreases the dynamics of CA-SP1 junction, especially the QVT motif in SP1, and perturbs the natural coil-helix equilibrium on both sides of the SP1 domain by stabilizing the transient alpha helical structure. Our results provide new insight into the structure and dynamics of the SP1 domain and how HIV-1 maturation inhibitors interfere with this domain. They offer additional clues for the development of new second generation inhibitors targeting HIV-1 maturation