Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire


"13th International Workshop on Carcinoma-associated Mucins"

Robinson College, Cambridge (Angleterre) – 18 au 22 juillet 2015

 

Ce congrès se déroule tous les deux ans depuis plus de 20 ans et avait initialement pour but de faire une mise au point sur les derniers travaux concernant les mucines associées au cancer.

L’organisatrice est en effet le Dr Joyce Taylor-Papadimitriou, une chercheuse anglaise de renom toujours très active à plus de 80 ans et qui a découvert à la fin des années 80 la première mucine, à savoir MUC1.

Toutefois, depuis la découverte d’au moins 20 gènes codant 20 mucines différentes regroupées en 2 familles distinctes - les mucines sécrétées et les mucines membranaires avec des propriétés physico-chimiques différentes et des rôles en physiopathologie humaine extrêmement variés - le contenu du congrès a largement évolué. Il englobe les cancers mais aussi toute la physiopathologie inflammatoire des épithéliums et notamment beaucoup d’études sur les relations hôte-bactérie.

Les participants sont venus du monde entier (Europe, Etats-Unis, Afrique du Sud, Australie, Japon) et il est à regretter que la participation française reste discrète, notamment les glycobiologistes qui devraient être présents lorsque l’on sait que la partie glycosylée des mucines qui sont des glycoprotéines représente plus de 80% de la molécule.

Le congrès a commencé le samedi 18 juillet avec 3 conférences montrant dès le départ la variété des rôles des mucines en physiopathologie humaine. Le Dr Gunnar Hansson de Gothenburg (Suède) a tout d’abord relaté les connaissances actuelles sur la relation structure-fonction des mucines sécrétées (MUC2, MUC5AC, MUC5B, MUC6, MUC19) en physiopathologie humaine et plus particulièrement dans les tractus respiratoires et gastro-intestinaux.

Cette conférence fut suivie de celle du Dr Mehmet Kesimer de Chapel Hill (Caroline du Nord, Etats-Unis) sur la dynamique des mucines respiratoires en réponse à l’inflammation et les infections. Enfin le Dr Isabelle Van Seuningen (Inserm, JPARC, Lille, France) a exposé des données récentes, non plus sur les mucines sécrétées mais sur les mucines membranaires et plus particulièrement sur la mucine MUC4 et son partenaire le récepteur oncogénique ErbB2 et leur implication directe dans les phénomènes de résistance tumorale aux traitements chimiothérapeutiques (gemcitabine, FOLFIRINOX) dans le cancer du pancréas.

Suite à cette introduction, plusieurs communications orales axées sur les relations hôte-bactérie étaient programmées. On y apprit l’importance des forces dynamiques exercées par le mucus qui non seulement entrappe les bactéries mais peut faire varier ses propriétés physico-chimiques en fonction du stimulus. Ces nouveaux concepts montrent donc que le mucus n’est pas inerte mais qu’il est aussi régulé dans sa composition et ses propriétés et qu’il montre une certaine plasticité face aux agressions. Le Dr Nathalie Juge (Norwich, Angleterre) montre d’ailleurs que certaines transialidases sont à la base de ces changements et de cette modulation de structure et d’interaction entre bactéries et mucus. L’importance de la bonne connaissance du contenu bactérien dans notre système intestinal a été ensuite soulevée par le Dr Eric Martens (Ann Arbor, Michigan, Etats-Unis). Il montre par des études à grande échelle que la dynamique de la communauté bactérienne intestinale est très sensible à la présence de certains glycannes à la surface du mucus et donc des mucines et que ces variations dépendent fortement du contexte nutritionnel de l’individu.

Ces études étaient cette année une forte composante du congrès où l’on se rend compte que les problèmes d’obésité dans les pays occidentaux mettent en jeu la flore bactérienne intestinale, sa composition et son interaction avec le milieu.

Le dimanche est une journée classiquement dédiée à la glycobiologie avec pour commencer une série de conférences sur le « gene editing » et la glycomique fonctionnelle (Dr Henrik Clausen, Copenhague, Danemark), la relation séquence peptidique, N-acétylgalactosaminyltransférases et initiation de la O-glycosylation des mucines (Dr Thomas Gerken, Cleveland, Ohio, Etats-Unis), de la O-glycosylation de type mucine dans la régulation des sécrétions protéiques (Dr Kelly Ten Hagen, NIH, Bethesda, Etats-Unis). L’après-midi, les communications orales ont montré l’importance et la variété des rôles des résidus terminaux (acides sialiques, sulfates) dans la découverte de nouveaux biomarqueurs du cancer gastrique (Dr Celso Reis, IPATIMUP, Porto, Portugal), dans l’interaction MUC1-EGFR à la surface des cellules tumorales (Dr Viriginia Tajadura-Ortega, King’s College, Londres, Angleterre), de l’interaction du peptide en trèfle 2 (TFF2) sur les mucines gastriques lors d’infection à Helicobacter pylori (Dr Franz-Georg Hanisch, Cologne, Allemagne), dans la vaccination contre HIV (Dr Thomas Hope, Northwestern University, Etats-Unis) ou encore dans l’anoïkis (Dr Lu-Gang Yu (Liverpool, Angleterre).

Le lundi fut dédié aux fonctions des mucines et du mucus. La variété de ces fonctions et des systèmes de régulation mis en jeu a été illustrée par les conférences du Dr Paul Cullen (Buffalo, New York, Etats-Unis) sur le système de réponse aux protéines mal conformées (Unfolded Protein Response, UPR).

Puis par la conférence du Dr Christopher Evans (U. Colorado, Etats-Unis) qui a généré les souris KO pour Muc5ac et Muc5b dans le poumon et a montré qu’il est important de conserver l’expression de Muc5b (via son interaction avec Siglec-F) pour un meilleur traitement des maladies respiratoires. Les mucines sécrétées (MUC5B) et membranaires (MUC16) sont aussi impliquées dans la fonction oculaire et la bonne hydratation de l’œil (Pr Ilene Gipson, Harvard, Boston, Etats-Unis). Les communications orales ont de nouveau montré la variété des rôles joués par les mucines et les systèmes de régulation de leur expression/localisation. Le Dr Karine Rousseau montre que les gels MUC5B sont plus viscoélastiques que les gels MUC5AC qui eux sont seulement visqueux. Un nouveau concept que le Pr Pascal Pigny (Inserm, JPARC, Lille, France) expose en montrant que la galectine-3 régule au niveau nucléaire la stabilité des ARNm de mucines et notamment de MUC4. De manière intéressante, le Dr Sourav Bhattacharjee (U. College Dublin, Irlande) montre que les nouvelles approches thérapeutiques utilisant les nanoparticules pour le développement de certains traitements doit aussi tenir compte du mucus et de ses propriétés physico-chimiques.

L’après-midi fut consacré à une session dédiée aux interactions hôte-bactéries avec plus particulièrement 2 conférences sur la biologie des cellules caliciformes sécrétrices de mucus dans l’immunité intestinale (Dr Rodney Newberry, Washington University, St-Louis, Etats-Unis) et le rôle de barrière contre les pathogènes (Dr Sam Lai, Chapell Hill, Etats-Unis). Elles furent suivies par 2 communications orales sur MUC1 et la réponse immunitaire à l’infection par E. coli dans la vessie (Dr Thomas Hannan, Washington University, Etats-Unis) et les relations complexes entre mucus, stress chronique et probiotiques dans l’intestin avec l’exemple de Lactobacillus farciminis (Dr Muriel Mercier-Bonin, INRA Toulouse, France).

Le mardi fut consacré aux rôles des mucines dans le cancer, sa biologie, son diagnostic et sa thérapeutique. Plusieurs conférences revenant sur les structures sialylées, les sialyl-transférases, les galectines toutes importantes dans ces mécanismes (Dr Clare Isacke, ICR, Londres, Angleterre), le rôle du glycocalyx (Dr Matthew Paszek, Cornell University, Etats-Unis), les plate-formes de développement d’anticorps thérapeutiques spécifiques (Dr Ola Blixt, Copenhague, Danemark).

Le Pr Sandy Gendler (Mayo Clinic, Arizona, Etats-Unis) nous a fait ensuite un point sur les essais de vaccination dans différents cancers à base de peptides synthétiques ou de MUC1 dérivé de tumeurs et montre qu’une activation extra-tumorale des cellules T est nécessaire afin d’obtenir de bons résultats chez la souris. De nouveau, et malheureusement, aucun résultat positif n’est obtenu pour le cancer du pancréas. Le Dr Jonckheere (Inserm, JPARC, Lille, France) est d’ailleurs revenu par la suite sur la forte résistance de ce cancer aux traitements et a montré que MUC4 est aussi impliquée dans les mécanismes de résistance à un tout nouveau traitement basé sur le protocole FOLFIRINOX. Le rôle du microenvironnement (Dr Richard Beatson, King’s College, Londres, Angleterre), des cellules dendritiques et des macrophages exprimant des lectines spécifiques (Dr Tatsuro Irimura, Tokyo, Japon) sont aussi montrés comme étant impliqués dans l’obtention d’une bonne réponse immunitaire suite aux traitements ou à une infection.

Mercredi annonce la fin du congrès avec des conférences sur le rôle des mucines dans les pathologies non cancéreuses. Dans la physiopathologie digestive inflammatoire avec MUC1 dans la bronchite pulmonaire chronique obstructive (Dr Nancy McNamara, UCSF, Californie, Etats-Unis), MUC13 dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) (Dr Michael McGuckin, Australie), MUC1 dans les dommages rénaux suite à une ischémie-reperfusion (Dr Rebecca Hughey, Pittsburgh, Etats-Unis) et enfin MUC1 et régulation de l’inflammasome (Dr Poshmaal Dhar, Australie).

En conclusion, les mucines sont impliquées dans de nombreux processus physio- et pathologiques chez l’homme et la meilleure connaissance de leur structure et de leur régulation conduit encore à de nouveaux concepts ; et surtout à leur prise en compte dans les pathologies graves avec incidence croissante dans le monde que sont les cancers ou l’obésité, pour ne citer que les plus répandues.

 

Dr Isabelle VAN SEUNINGEN

Inserm UMR-S1172, JPARC, Lille
Equipe “Mucines, différenciation et cancérogenèse épithéliales”